会获得FDA的青睐吗？
留给PD-1抑制剂玩家的逆风翻盘机会不算太多，出海算是其中之一。
如今，君实生物、百济神州的PD-1都站在了出海成功的最后一道关卡上。相较之下，恒瑞医药的PD-1出海进度算不得靠前。
为了在出海竞赛中，拿到改变PD-1竞争座次的关键牌，恒瑞医药选择了一条极为冒险的道路：在临床试验存在瑕疵的情况下，向FDA申请双艾组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）上市，一线治疗不可切除肝细胞癌患者。
虽然双艾组合的三期临床试验结果发表在医学顶刊《柳叶刀》上，但如果按照FDA的要求来看，这项临床试验并不完美，比如对照组并非当前一线治疗的标准疗法、试验人种构成白种人占比不足等。
对于潜在风险，恒瑞医药未必没有预期。但在自家PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的市场份额由第一掉至第三的情况下，恒瑞医药亟需一场胜利来改变局面。而没有什么，比PD-1出海成功更有力。
只不过，创新药国际化考验的从来都不是运气，而是实力与付出。从这个角度来看。恒瑞医药双艾组合的出海命运，或许早已写好了结局。
“迟到”的双艾组合
5月17日，恒瑞医药海外合作伙伴Elevar 宣布，已向FDA提交了新药上市申请，将卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联用，一线治疗不可切除肝细胞癌患者。
大家都知道，肝癌是个大赛道。根据GLOBOCAN 2020公布的数据，肝癌为全球第六位高发肿瘤，死亡率高居第三。在患者群体不小的同时，这一赛道的临床未满足需求也真实存在。
肝癌的治疗手段十分匮乏，全球范围内一线疗法中使用时间最长的是索拉非尼，用于无法手术切除的晚期肝癌患者，但它的临床效果非常有限，耐药问题也很严重。
因此，药企们打响了争夺晚期肝癌治疗的研发大战。而在各种联合疗法成为肿瘤界趋势后，靶向联合免疫治疗也为晚期肝癌治疗打开了思路，常见的组合是免疫检查点抑制剂+抗血管生成靶向药物。
双艾组合便是这种组合。其中，阿帕替尼能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长，同时改善肿瘤微环境，增强PD-1响应率，与PD-1联用起到1+1＞2的效果。
在临床试验中，双艾组合的协同作用也得到了证实。7月24日，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）结果，发表在医学顶刊《柳叶刀》上。
这项临床试验共纳入了543例患者随机分为两组，其中试验组采用双艾组合，对照组采用索拉非尼。结果显示，无进展生存期(PFS)与总生存期 (OS)两个临床终点都达到了阳性结果。
具体来说，双艾组合与索拉非尼的中位PFS分别为5.6个月对比3.7个月，疾病进展或死亡风险降低了48%；而中位OS分别为22.1个月对比15.2个月，死亡风险降低了38%。
值得一提的是，22.1个月的总生存期，超越了经典的联合方案T+A（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗）在IMbrave150 三期临床试验的中位OS为19.2个月的记录，打破了不可切除的肝癌领域三期临床试验中的最长生存期记录。
在安全性方面，双艾组合不良反应的发生率要略高于索拉非尼。双艾组合有81%的患者发生了3级以上的不良事件，而索拉非尼为52%。双艾组合中有24%患者停药，索拉非尼有4%。双艾组合有24%患者报告治疗相关严重不良事件，索拉非尼为6%。
今年1月，双艾组合已经在国内获批上市，用于一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。
不过，恒瑞医药的野心不仅限于国内市场，而是瞄准了更加广阔的海外市场。市场也在等着看老大哥能否打破国产PD-1出海僵局。但这一次，双艾组合却是“迟到”了。
因为在它之前，罗氏的T+A疗法率先突围，头对头打败索拉非尼。2020年5月，FDA批准T+A疗法用于肝癌一线治疗，10月获得NMPA批准。在2021新版NCCN指南中，T+A被推荐为晚期肝癌一线靶向免疫治疗的唯一优选方案。
尽管取得了不错的临床数据，但在FDA审批日渐谨慎的背景下，迟来的双艾组合能否闯关成功，还存在着很多不确定性因素。
并未增加的胜率
早在这项三期临床结果在《柳叶刀》上公布之前，双艾组合美国上市之旅就已经开启了。
2月份，恒瑞医药在调研中便表示，出海工作重点之一是双艾组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）在海外的申报；5月，Elevar便提交了上市申请。
对于Elevar和恒瑞来说，这是一个相当大胆的举动。毕竟，PD-1出海美国之路，充满艰难险阻，目前尚无国内企业成功，此前国内信达生物/礼来的PD-1出海美国更是遭到拒绝。
在这种情况下，恒瑞医药依然选择豪赌出海。支撑恒瑞医药做出这种选择的底气，或许就是上述这份发表在《柳叶刀》上颇为亮眼的临床数据。
不过，这与该药物或否在美国获批上市并没有直接关系。甚至吹毛求疵来看，双艾组合的临床试验还存在一些可能被FDA拒绝的明显瑕疵。
首先，从入组人群来说，这项临床试验中83%的受试者都是亚洲人，试验中的白人占不足17%。以此前信达生物PD-1抑制剂被FDA拒绝上市的经验来看，FDA理想入组的白种人占比需要达到20%。
其次，从对照组的选择上来看，这项临床试验选择了索拉非尼作为对照组。但是T+A联合疗法已在临床试验中被证明效果优于索拉非尼，目前NCCN指南中，T+A也是唯一获得FDA批准的一线肝癌免疫疗法。双艾组合想要获得FDA批准上市，最理想的情况还是和罗氏的TA组合头对头证明非劣效。
退一步来说，即便索拉非尼作为对照组没有问题，按FDA的要求对于任何组合疗法，药企都需要证明组合中的每个成分都具有实质的贡献。
但在这项临床试验中，恒瑞医药并没有将阿帕替尼单药治疗作为一个对照组。那么，组合疗法的效果是源于其中某一个单药还是组合，也就很难解释清楚。
从现在的情况来看，这项临床试验虽然获得了成功，但想要用它来敲开FDA的大门，还不够完美。
恒瑞医药的国际化大冒险
即便如此，出海对于恒瑞医药来说，也是一次不得不进行的大冒险。因为在PD-1抑制剂的国内竞争中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗已然落后。
2020年，恒瑞医药卡瑞利珠单抗销售额高达47亿元，稳坐PD-1榜首之位，但如今卡瑞利珠单抗的表现已不复当年。据IQVIA数据，2022年下半年，在PD-(L)1份额排名中，卡瑞利珠单抗已经下滑至第三位。
在内卷的国内市场，恒瑞医药如果想继续靠着价格战、销售战来驱动卡瑞利珠单抗的业绩增长重回巅峰，可能性并不大。
相较而言，率先拿下海外市场，或许更能改变一款PD-1药物的命运。基于此，围绕PD-1的国际化，自然而然成为了所有玩家必须拿下的一战。
如今，国内PD-1领域的头部玩家，围绕PD-1的出海之战，已经到了关键节点。5月底，FDA完成了对于君实生物特瑞普利单抗用于鼻咽癌在国内生产基地的现场核查；近日，百济神州在研发日发布会上表示，FDA已完成雷利珠单抗的生产检查，申请正在推进。
在这种情况下，恒瑞医药的PD-1出海也拖沓不得。所以我们也能看到，与其他PD-1选择小适应症的出海路径不同，恒瑞医药选择免疫联合疗法征战与美国一线肝癌市场。倘若这一搏成功，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗也不是没有可能重回辉煌。
当然，对于恒瑞医药来说，双艾组合出海更深一层的意义在于，帮助恒瑞医药改变目前的出海困局。
过去靠着国内市场，恒瑞医药对于海外市场的布局或许并不急迫。但如今，在国内创新药内卷，药企纷纷在海外寻找增量的情况下，国际化也被提到了更重要的高度。
虽然早在2020年年报中，恒瑞医药就提出了“国际化”的发展方向，但近两年来，其国际化进展并不顺利。
在海外营收方面，恒瑞医药的海外收入占营收比重一直较低；在药物出海方面，恒瑞医药license in药物普那布林更是惨遭FDA拒绝。
所以，我们也能看到恒瑞医药也开始“恶补”国际化，2022年，恒瑞医药海外研发投入共计12.72亿元，占总体研发投入的比重达到20.04%。同时，采取更冒险的手段，去拓展PD-1的国际化市场。
但国际化的成败与否，不在于一朝一夕的付出，而是要靠经年累月的稳扎稳打。从这一点来看，恒瑞医药的国际化不仅需要冒险精神，更需要稳扎稳打。
文 | 氨基观察（https://www.tmtpost.com/6633303.html）
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