深度聊聊司美格鲁肽风靡全球背后的精彩研发历史。
美国时间10月5日，两大饮料巨头可口可乐和百事分别大跌4.83%和 5.22%，市值在一个交易日内蒸发 115 亿美元和 121.3 亿美元。而这一切都是因为一款减肥药：Wegovy，成分是人工合成激素，司美格鲁肽。
在这一天，美国超市巨头沃尔玛高管发出警告，称正在服用此类减肥药的消费者的购物需求有所降低，这可能引起美国食品业发生重大变革。
最有影响力的带货人之一就是科技大佬、特斯拉创始人埃隆-马斯克。2022年10月，在美国社交媒体推特上，有网友问马斯克减肥秘诀是什么，马斯克回答说：断食，以及，Wegovy。之后更表示，自己已经成功减了 30 磅。
那么问题来了：这款减肥神药到底是什么来头，诺和诺德的市值为什么能超过4000亿美元？它是怎么被研发出来的？与毒蜥蜴和琵琶鱼有啥关系？今天这期我们来聊聊这款目前风靡全球的药物研发过程。
肥胖问题，正困扰着被高热量食品所俘虏的欧美人群。
根据世界卫生组织的数据，全球有19亿成年人超重，其中超过6.5亿人肥胖。肥胖人群占全球成年人口的 13%。而在有些国家肥胖问题更加严重，比如，美国超四成（42.4%）成年人有肥胖问题，德国有 46.6%的女性和 60.5%的男性受到超重（包括肥胖）的影响。
而对于全球范围内的女性来说，即使没有在数据上超重，也会因为身材焦虑产生减肥需求。所以，减肥药可能是全世界最有市场空间的药物之一了。但司美格鲁肽最开始的研发并不是奔着减肥市场去的，而是另外一个大市场：糖尿病。
01 什么是司美格鲁肽?
司美格鲁肽是诺和诺德研发出的模仿人体的GLP-1激素。GLP-1英文全称是glucagon-like peptide-1，翻译过来是胰高血糖素样肽 -1。GLP-1是由人体肠道内L细胞产生的肽类激素。它主要生理作用有四点：
1）促进胰脏胰岛β-细胞的胰岛素分泌；
2）抑制胰脏胰岛α-细胞的胰高血糖素分泌；
第三点和第三四点，我们之后详细来说。
最开始，科学家们关注到的就是它作用的的前两点：能不能通过控制GLP-1来控制胰岛素的分泌来治疗糖尿病。
糖尿病是一个巨大的市场，目前全球大约有4.22 亿人患有糖尿病，每年有150万人死亡直接归因于糖尿病，所以在糖尿病上的治疗方向和药物研发一直是各大药企关注的重点。
但是，人类对自身激素的认知是非常浅层、且研究过程非常漫长。此前，胰岛素的发现、研发和制药尚且经过了近百年的时间；同样的，GLP-1的发现和类似激素的发现和研发也经历着各种偶然性和挑战。这还要从两个奇怪的动物身上说起，这就是琵琶鱼和毒蜥蜴。
02 司美格鲁肽漫长的研发
时间线拉回到80年代。当时科学家们在研究人类身体中的胰岛α-细胞和胰岛β-细胞，胰岛α-细胞负责分泌胰高血糖素，可以提高血糖；β-细胞负责分泌胰岛素，降低血糖。但研究的难点在于，人和其他哺乳动物体内的胰岛α和β细胞是长在一起的，如果只想研究其中一种的话就要提纯，会很麻烦。哈佛大学医学院的Joel Habener教授当时选择了一种特殊的生物，琵琶鱼。
很多琵琶鱼生活在深海区域，最深可以到达水下3600米。因为是深海物种，人类科学家们到近年能对它们进行捕捉和研究。琵琶鱼有一点重要的并且神奇的特征，就是这种动物的胰腺几乎全部由胰岛α细胞构成，几乎只分泌胰高血糖素。
于是，Joel Habener教授在琵琶鱼的胰高血糖素前体中含有的两种肽，分别被命名为GLP-1和GLP-2，并在1982年和83年分别发表了相应的论文，之后，业界对GLP-1的研发才开始有快速进展。
那接下来的商业逻辑就很清楚了：既然GLP-1可以增加胰岛素分泌，让胰岛素可以降低我们身体里的血糖，那么能不能研发研发，想办法做成一种药呢？
当时，GLP-1类激素最大的问题，就是代谢的速度太快了。我们把代谢到初始浓度一半的时间叫做“半衰期”。在自然状态下GLP-1类激素的半衰期非常短，静脉注射只有 1.5 分钟，皮下注射也不超过一个半小时，虽然这符合人类自身分泌激素的正常运行逻辑，但是作为药物使用的GLP-1类激素必须延长被分解的时间，否则会出现患者将不得不每隔几个小时就扎一针的情况，非常麻烦。所以，医药公司接下来要做的，就是要想方设法地延长GLP-1的半衰期。
但这个过程用了几十年时间和几十亿美元，非常漫长。
琵琶鱼之后，人们在随后的研究中发现，GLP-1在不同物种中，氨基酸序列高度保守，也就是说无论是人类、猴子还是鱼体内的 GLP-1都差不多，如果人类的 GLP-1不好研究的话，可以研究其他动物的GLP-1。
90年代初期，纽约退伍军人医院的胃肠病科的Jean-Pierre Raufman医生发现，一种原产于美国西南部的大型有毒蜥蜴“吉拉”（Gila Monster）可以分泌一种让实验动物胰腺肿大的毒液。
于是Raufman医生和另外一位内分泌学家John Eng开始研究这种毒蜥蜴，并且在1992年从毒液中提取出了两种成分，其中一种和GLP-1的性质很像，Raufman和Eng医生将其命名为Exendin-4，Exendin的意思是“毒蜥外泌肽”，并且，他们在多种模型中，验证了Exendin-4能够刺激胰岛素的分泌。
然而，更让人惊喜的是，Exendin-4在体内代谢的速度比GLP-1慢得多。Exendin-4的静脉注射半衰期达到了26分钟，皮下注射半衰期达到2-3个小时。
之后，Raufman和Eng医生把这个技术申请了专利、推销给了美国Amylin 和礼来（Eli Lilly and Company）公司。1996 年，两家公司联合开发了糖尿病药物艾塞那肽（Bydureon），世界上第一种GLP-1类药物出世。艾塞那肽实际作用时间约为8小时，所以只需要一天打两针，GLP-1类药物有了实际的商业应用价值。
然而，虽然艾塞那肽有效时间足够长，半衰期比天然GLP-1长了不少，但艾塞那肽的半衰期也只有 2.4 个小时，还是不够好。因此，药厂们又开始继续研发，能不能延长半衰期就成了GLP-1类药物能不能走得更远的关键因素。
这个时候，诺和诺德登场了。
03 诺和诺德后来者居上
诺和诺德是丹麦公司，之前也是以胰岛素起家，几十年来，和礼来，还有法国制药企业赛诺菲在全球胰岛素市场中逐渐形成“三分天下”的格局。糖尿病治疗是一个巨大的市场，也是竞争极端激烈的市场，谁的药更好，谁推出了新技术，谁就能进一步瓜分市场蛋糕。
就在礼来公司在1996年推出GLP-1类药物艾塞那肽之际，从 1998 年开始，诺和诺德不断地给 GLP-1类似物装上各种基团进行修饰，观察修饰后的蛋白半衰期的变化。2009 年，诺和诺德开发出了第一代GLP-1产品——半衰期为 13 小时的利拉鲁肽。这就意味着患者每天只需要早晚各打一针就可以有效控制血糖。
有了成功的产品，诺和诺德就在这个基础上继续筛选和制造半衰期更长的化合物，三年后的 2012 年，诺和诺德糖尿病蛋白质和肽化学副总裁Jesper Lau开发了一种比利拉鲁肽的肽链更长、而且在首尾都有保护性基团的肽，就是如今火爆全球的司美格鲁肽。
司美格鲁肽的肽链更长且有保护性基团，意味着被分解得更慢，这也使得司美格鲁肽的半衰期从利拉鲁肽的 13 小时提高到了皮下注射后 75 小时和静脉注射后 55 小时。这就意味着，2型糖尿病患者每周扎一针，就可以搞定了。比之前利拉鲁肽的早晚各挨一针要方便太多太多了。
接下来就是漫长的第一、二、三期临床试验验证药物的有效性和安全性，然后利用基因工程找到最适合工业化生产的方案。直到 2017 年 12 月，FDA 咨询委员会以 16∶0 的投票结果批准司美格鲁肽作为糖尿病药物上市，取名Ozempic。然后诺和诺德股价，从2017年开始直线上涨。
司美格鲁肽的研制成功对诺和诺德太重要了，重要性有两点。首先，基于司美格鲁肽研发出的Ozempic药物让诺和诺德在糖尿病治疗这块大蛋糕上切了很大一块。
从图表上来看，从2006年起的年收入数据虽然在不断增长，在2015年突破了千亿丹麦克朗的规模；但增速在之后快速放缓。这是因为，多款胰岛素专利陆续到期、便宜的仿制药开始大批上市，诺和诺德在胰岛素上的营收增幅明显疲软。
司美格鲁肽的研制成功对诺和诺德重要性的第二点在于，这药有一个打引号的“副作用”，就是减重。也是GLP-1的第三个和第四个生理作用：
3）抑制胃动力，延迟胃排空；
4）通过中枢神经系统。
具体来说，就是人类吃下去的食物会首先在胃里面消化，然后排到肠道吸收。GLP-1的工作原理就是延迟胃排空，让胃里面一直有东西，我们就会一直觉得自己已经饱了，同时GLP-1还能降低食欲，让我们吃得更少。
果然，司美格鲁肽制成的糖尿病药物Ozempic在使用过程中被研究人员发现有减重效果。诺和诺德嗅到了商机。因此，诺和诺德赶紧加班加点把司美格鲁肽又制作成为了减肥药，在2021年被FDA批准在美国上市了，取名 Wegovy，只需要每周注射一次，就帮马斯克减重了30磅。
之后被马斯克等大V在社交媒体上疯狂推荐带货，彻底火爆全球。
04 副作用和药物滥用风险
总结一下，2019年9月20号，美国FDA批准了用于糖尿病降糖的口服版司美格鲁肽Rybelsus上市，销量非常好，据说今年会向欧洲和美国监管机构递交新版本的申请。所以，目前，诺和诺德靠着司美格鲁肽开发了三款神药：注射用降糖药Ozempic、口服降糖药Rybelsus，和注射用减重药Wegovy，风头一时无两。
这还没完，司美格鲁肽目前又有了其它惊喜的发现。2023年10月，诺和诺德宣布，司美格鲁肽的功效在延缓糖尿病患者肾衰竭方面效果非常好，提前达到了设定的疗效标准，所以提前停止临床试验。
这项消息公布后，提供透析服务的相关企业，比如说美国医疗用品公司百特（Baxter）大跌超12%，美国医疗保险提供商DaVita大跌近17%，德国医疗技术公司费森尤斯大跌17.6%，等等。这意味着，在糖尿病治疗市场，减肥药市场，食物消费品市场受到冲击之后，透析服务等更多细分领域将被重塑。
当然，GLP-1类似药物的大玩家不仅诺和诺德。就在11月8日，礼来公司宣布，美国FDA批准了旗下商品名为Zepbound的减肥药，这款减肥药也是基于GLP-1类似成分“替尔泊肽”tirzepatide。此外，辉瑞、勃林格殷格翰等头部药企，以及，国内的华东医药、信达生物、恒瑞医药、爱美客等等都有 GLP-1类似药物的糖尿病药物和减肥药正在研发或者已经上市。
但是，在本次文章的结尾，我们必须要提出，是药三分毒，在美国上市的减肥处方药Wegovy也不是完全没有副作用的。
首先，根据各方的观察和报道，司美格鲁肽的副作用包括恶心、腹泻、呕吐等等，也会使得肠梗阻和胰腺炎的风险增加。除了身体的不适，司美格鲁肽使用者也可能会出现抑郁、焦虑、双相情感障碍等心理问题。
李晋Michael Li，广州和睦家医院药剂科主任：
因为司美格鲁肽在动物实验中发现，它有细胞增殖的作用，其实也是它之前被欧洲和FDA所诟病的副作用，针对甲状腺的一个副作用也有相关性：是对细胞的一个异常增殖。虽然没有想象中明显，如果明显的话估计上市都很困难。但是它依然受到药监部门的质疑。不过信息刚刚传来，十一月中旬欧盟给的消息就是，欧盟的委员会认为现在没有实锤的证据证明司美格鲁肽与甲状腺癌有确切的关系。虽然它有黑框警告，在美国的说明书上是有黑框警告的。这里面它也特别指出来了其实甲状腺癌家族史的患者不应该使用这个药物。
如果它与甲状腺癌有确切的关系，那只要有甲状腺癌风险的一些人，他们都不能用这个药。
其次，司美格鲁肽的作用原理是延迟胃排空、抑制食欲，如果停药，食欲会恢复，体重会反弹。换句话说，司美格鲁肽需要一直吃，药不能停。一旦停药，反弹会非常迅速。
李晋Michael Li，广州和睦家医院药剂科主任：
它（司美格鲁肽）其实对于中枢神经系统，对控制你的食欲是有影响的。同时他也有一定的副作用。它的副作用也是有饱腹感，然后胃部有些蠕动减慢，整个消化系统的速度也会下降，相当于你的吸收速度下降。吸收速度下降会使营养的收入整体偏少，也能从多个维度，多个途径来减重。但这个减重的话如果它保持不变，那药一停作用就没了，对中枢神经系统的影响也没有了。那你的营养摄入如果还是保持原有的话很快就会出现反弹。反弹到多少程度，与时间，与你的饮食习惯有关。多数来说的话，还是有些效果的。我说的有些效果是说，还是会比以前略轻一点，但其实可能没有显著性差别。也就是说，整体的减重计划依然没有效果。
第三，很多医药专家非常担心药物滥用的问题。诺和诺德公司申明，适合使用司美格鲁肽的患者包括 BMI 为30或以上的患者，以及BMI 为27或以上且有患2型糖尿病等体重相关疾病风险的患者。BMI 的计算方式是体重（单位：公斤）除以身高（单位：米）的平方，正常人的BMI水平在20到24左右，稍微超重一点的普通人这部分人群是没有必要服用司美格鲁肽的。
然而，由于如今社交媒体和名人效应，很多人开始跟风使用司美格鲁肽药品，并且是没有肥胖问题、超出适应证范围的人群来使用这款药物用于自身减重，这其实是官方不建议的。
李晋Michael Li，广州和睦家医院药剂科主任：
其实司美格鲁肽最主要的如果是用于减重的话基础的要求是要超重。如果有的人纯粹是想让自己更轻的话呢，其实司美格鲁肽的作用是很弱的。它的减肥的作用是，你超重的话，减肥效果越好。但如果你本身的BMI是在正常范围内的，你又希望把自己变得更瘦的话呢，这个难度就比较大了。就是司美格鲁肽它本身的作用也不会让他瘦的更厉害。
此外，不少人在买不到Wegovy的情况下，用各种渠道拿Ozempic来替代用作减肥产品，官方也是不鼓励的，并且也是违规的。诺和诺德负责医疗事务的执行董事Jason Brett在接受华尔街日报采访时说，Wegovy和Ozempic是不可互换的，两种药物在使用剂量和药量递增速度等方面都有区别体现。大家一定要听医生的建议来使用。
05 司美格鲁肽的未来
然而，虽然官方的表态是这样，但市面上，确实很大一部分司美格鲁肽的药物是被减肥市场方面的需求所抢购一空。比如说在中国，2021年4月，司美格鲁肽的糖尿病药物Ozempic在中国获批上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为“诺和泰”。
在现实生活中，因为用于减重减肥用途的Wegovy目前还没有在中国获批，而不少人开始跟风使用司美格鲁肽、并使用“诺和泰”来进行减重，使得一度有糖尿病患者反映，“诺和泰”出现缺货情况。
这样的趋势也显示在财报中。公司在2023年11月初公布的三季度财报中显示，营收和利润均创下新高，其中GLP-1糖尿病治疗领域销售额增长45%，肥胖症治疗领域销售额增长167%。其中，Ozempic销售656.53亿丹麦克朗，同比增长53%，Wegovy前三季度销售额高达217.29亿丹麦克朗，同比增加481%，但明显的是，Ozempic中的销量不少是被用于减肥需求了。
而在金融市场上，不断创下新高的销售额和利润也让诺和诺德的股价在今年一路飙升，而司美格鲁肽的市场潜力仍在爆发。如果接下来像中国等更多市场批准Wegovy减肥药的上市，或者司美格鲁肽的减肥口服药大面积推广，那么这意味着更大的市场份额。
而对于诺和诺德来说，从1998年开始全力研发，到2012年研制出司美格鲁肽，再到之后的10年的临床，制药，获批，推广，从糖尿病治疗到减肥药再到之后潜在的更多细分领域，诺和诺德抓住了时机，行动够快，也足够变通，虽然自己以胰岛素起家，但也敏锐地嗅到新技术的潜力，敢于研发出颠覆自己的新一代技术和产品，最终在这一个风口成为了暂时的赢家，赚得盆满钵满。
但在这个故事的另一面，无论是琵琶鱼还是毒蜥蜴，司美格鲁肽的发现和研制过程也展示给我们看一款改变人类的药物它的研发有多么曲折以及充满了偶然性和戏剧性。
自人类发现GLP-1，已经过去了超过40年。其中，即使司美格鲁肽只有 31 个氨基酸分子，依旧花费了诺和诺德14年和数十亿美元研发。那么，药物研究能否更快一些呢？这轮AI浪潮来临之际，也有观点认为，AI制药可以大幅加速这个过程，让像司美格鲁肽这样影响我们每个人的药物能更快地诞生和推进研发。
文 | 硅谷101（https://www.tmtpost.com/6810679.html）
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