关于创新药这门生意，其内核可以看作是如何把科学变成生意。
因为biotech作为一种公司组织，尤其是已上市的biotech，其本分在于利用生物科技创造价值。这种价值，既包括寻求科学突破，打破基础科学和应用科学之间的壁垒，研发出大量新药，更包括为公司创造巨大的利润，为投资者带去回报。
围绕着科学能否变成有利润的生意，市场开始了各种探索，biotech也演化出多种发展路径。
近些年来，在技术进步与资本深度参与之下，为了与巨大的不确定性和风险作斗争，市场更是诞生了一些模式创新，想要规避风险。比如Flagship模式，再比如Hub-and-Spoke（中心辐射）模式。
前者是生物科技行业知名风投Flagship孵化biotech的模式。过去，市场认为相比于市面上的biotech，在Flagship模式下诞生的公司更具确定性，因为在面向市场前已经在内部进行了严格的筛选，并且机构还会搭建经验相对更加丰富管理层。Moderna就是在该模式下诞生的。
但进入2023年以来，该模式接连遭遇失利，其孵化的5家biotech相继倒闭，其中还包括Rubius这种美国国家科学院院士坐镇的明星biotech。
所谓Hub-and-Spoke（中心辐射）模式，则是指创新药公司控制着跨越多个技术路径和疾病领域的多家公司，母公司的优势不再是研发能力，而是募资、投资、制造、管理与商业化能力等因素。其核心更像是用风投的思路经营biotech，做一个新药的投资组合。
比如，该模式的代表公司BridgeBio，将每个项目置于自己的子公司中，母公司可以访问集中资源，能够根据需要在不同资产之间转移人员和资金。另一个好处是，一个子公司的临床失败，不会给母公司带来倒闭的厄运。
“我们下小而有风险的赌注；如果把足够多的人带入一个聚合平台，你就会开始得到一个财务回报的统计模型，它实际上没有风险，”BridgeBio首席商业官亨德森说。
前几年，市场正热的时候，人们也开始关注这种模式，并期待着其能够颠覆研发格局，并开辟投资、激励团队和塑造创新管线的新途径。
但风口短暂。领头羊的百亿美金市值转瞬即逝，甚至一度陷入靠裁员、卖项目维生的困境，其他如Centessa、Cullinan等采用该模式的biotech，受累于临床进度等因素，市值更早已跌去80%。
事实证明，在把科学变成生意这件事情上，并没有所谓的躺赢模式。
/ 01 / 新的“造神模式”
“组学”革命是生命科学取得巨大进步的标志，在麻省理工学院的Andrew Lo博士看来，基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等等这些“组学”在过去几年中都取得了巨大的进步，但有一个例外，那就是经济组学。
Lo博士所谓的经济组学，实际上指的是生物科技的投融资问题。“事实上，我们仍然需要找到更好的方式来支付所有创新疗法的研发费用”。
一个成功的新药，有可能在十年内每年获得20亿美元的回报，而创造成本仅为2亿美元，当然，成功的机会很低（5%）。即使有这样的回报，许多投资者也不愿承担这种风险。
如果把风险集中起来呢？
Lo博士提出一种新思路，假设设立一个30亿美元的基金，为150家生物科技初创企业提供资金，这些初创公司都必须针对一种不同（且不相关）的疾病。也就是说，所有的创业者赌注都是完全不相关的，这意味着一个人的失败不会对另一个人产生影响。
2015年，Lo博士的学生Neil Kumar在这一思路基础上创立了罕见病治疗公司Bridge Bio，这家公司与Roivant Sciences和PureTech Health等biotech一起，开创了一种新的商业模式：
在这种模式下，创新药公司控制着跨越多个技术路径和疾病领域的多家公司，母公司的优势不再是研发能力，而是募资、投资、制造、管理与商业化能力等因素，这种模式在医药行业被称之为Hub-and-Spoke（中心辐射）模式，麦肯锡称之为Portfolio Model（组合模型）。
以BridgeBio为例，其背后站着KKR、Viking Global、卡塔尔投资局等华尔街资深玩家，旗下有Eidos Therapeutics、QED Therapeutics、Adrenas Therapeutics等20家子公司，子公司研发的Nulibry、infigratinib已获得FDA批准上市，另一款用于心脏病转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）的Acoramidis也已申请上市。
简单来说，BridgeBio将项目分拆给旗下子公司来推进，子公司的管理团队由不同背景的成员组成，包括企业家、经验丰富的科学家以及其他专业人员。
BridgeBio负责居中为各个子公司筹集和分配所需的资源，提供核心支持，同时，BridgeBio能够根据需要，在不同的开发计划之间转移员工和资金。这样一来，如果某几项计划失败，这些资源仍能够大比例流转共享到其他计划。这种资源复用的能力，能很大程度上biotech遭受致命性打击的可能。
Roivant也是最早采用Hub-and-Spoke商业模式的biotech之一。其成立后接连收购管线，围绕收购的管线，Roivant以单个或某几个药物成立一家子公司，让这些子公司以独立实体运营。
Roivant创建了20余家子公司，这些以Vant结尾的公司专注于不同的领域。比如，Myovant专注于女性健康和内分泌疾病，Dermavant专注于皮肤病学，Enzyvant专注于罕见疾病……
在这样的情况下，母公司产品管线丰富多样，能够提高命中率，即使一家子公司的药物研发失败，也不会影响到其他子公司。比如，研发阿尔茨海默的Axovant公司失败后，Roivant其他子公司并未受到影响，还在正常运作。
此外，同样重要的一点是，Roivant这样运作，能够招揽不少生物科技领域的顶端人才，比如制药行业的明星人物David Hung、曾领导GSK神经科学领域药物研发的Atul Pande等等都曾为Roivant效力。
无论BridgeBio还是Roivant，某种程度上，这类母公司变成了一个平台，通过向市场筹措资金，投向更有效率的药物研发项目（子公司），并居中为各个项目配置所需资源，希望以此达成一个良性循环。
其核心其实更像是用风投的思路经营biotech，做一个新药的投资组合，不把鸡蛋放在一个大篮子里，而是准备很多个小篮子。
/ 02 / Biotech的“moneyball”
人们天生会对看似具有颠覆性的创新抱有极高的期待，无论是商业模式还是产品技术。Hub-and-Spoke模式也不例外。
有人认为，这种模式是融合了风险投资和大型制药公司的最佳实践，能够为母公司、子公司和投资者带来不少的好处，包括增强专注性、提高运营效率，以及更灵活的募资方式、分散风险等。
更有拥趸者认为，这种模式能将运气和风险摒除在外，可能会颠覆研发格局，并开辟投资、激励团队和塑造创新管线的新途径。换言之，它们能够“点球成金”。
2020-2021年市场最热的那两年，这类biotech的一级市场融资活跃，包括Roivant、Cullinan Oncology在内的多家公司也顺利完成IPO，并在二级市场倍受追捧。巅峰时期，Roivant、BridgeBio市值均超百亿美元。
但风口短暂。
新的模式并没有改变新药研发的风险问题，也没有平滑这些另类的biotech的股价走势，看似建立了一个平台，但依旧是产品导向，即股价因单个核心管线临床的成败，而暴涨暴跌。这与传统模式下的biotech并无二致。
典型如BridgeBio，因子公司的核心管线acoramidis股价暴涨暴跌，更是一度陷入困境，不得不裁员、卖管线。
2021年12月，BridgeBio旗下子公司Eidos Therapeutics负责的ATTR疗法Acoramidis 宣布三期临床失败。
对于BridgeBio来说，这一临床失败的打击巨大，因为在市场预期中，这将是一个潜在的重磅炸弹药物，但临床失败了。消息一出，BridgeBio股价应声暴跌72%。此后，其股价一路下跌，2022年5月最低谷时，市值仅剩8亿美金。而就在一年前，其巅峰市值超过百亿美元。
更要命的是，2022年一季度，BridgeBio手中的现金和现金等价物也只有3.7亿美元，而2021年其总运营成本和支出为6.5 亿美元，如何降低运营成本并增加现金收入，是BridgeBio的当务之急。
为此，公司开始裁员，服务公司5年的首席战略官也离开了。而经历两轮裁员后，公司又开始寻求六个项目的license out，并以1.1亿美元的价格出售了一张优先审评劵。
当然，BridgeBio并没有放弃Acoramidis。为了支撑药物的继续研发，公司几乎赌上全副身家。幸运的是，BridgeBio赌赢了，在经过两年多时间的坚持后，Acoramidis三期临床起死回生，目前也已申请上市。
宣布临床数据当天，BridgeBio股价大涨75.85%，市值暴增24亿美金。
从这个角度来说，新的商业模式低风险论，或是颠覆研发格局的预期，似乎并不成立。而在BridgeBio近两年暴跌暴涨的经历中，似乎分散风险的初衷也未能达到。
/ 03 / “不成功的投资”
在Roivant CEO Matt Gline看来，这种模式是达到目的的手段，可以招募到优秀的领导者，并让具有适当专业知识的优秀人才负责重要的项目。Matt Gline表示，这让他看到了药物开发在规模上更有效率的机会。
Roivant似乎证明了自己。
2014年成立至今，Roivant成立了20多家子公司。其中5家子公司的股权在2019年，被住友制药以30亿美元收购；2022年住友制药又追加17亿美元收购Roivant子公司剩余股份。
同时，Roivant管线中，也有6款药物已经获得FDA的批准上市。
今年10月份，罗氏刚刚支付了71亿美元，从Roivant子公司Telavant处收购了用于治疗炎症性肠病的新型 TL1A 定向抗体 (RVT-3101) 的权利。
这是一种潜在的首创新型TL1A抗体，通过抑制TL1A靶向炎症和纤维化途径，目前主要用于治疗炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
此前，RVT-3101已在TUSCANY-2期2b研究中对中度至重度溃疡性结肠炎患者进行了研究。今年6月公布的数据显示，RVT-3101在治疗溃疡性结肠炎患者的2期临床试验中获得积极长期结果，展示了其成为“全类最优”的潜力。试验中，受试者CR（临床缓解率）达到了36%，安全性与耐受性方面也表现良好。
Matt Gline表示，正是这些数据最终促成了与罗氏的交易。
但他也承认，如果Roivant是一家投资公司，可以在管线数据读出之前随时出售股票，这将是非常成功的投资。但对于Roivant来说，这并不是一项非常成功的投资。比如Axovant研发阿尔茨海默症失败，几亿美元几乎清零。
核心在于，这种模式创新并不能降低单个项目或是子公司失败的概率，因为那是客观规律决定的。
在大多数行业中，技术的基本可行性对于项目研发来说，可能不是问题。比如汽车行业，工程设计师可能会努力解决与汽车相关的各种零件工程、功能问题，并担心设计能否被制造出来，客户是否会买单，但他们几乎可以肯定，最终车辆是可以工作。即使在半导体、计算机等高科技行业，通常也很清楚哪些研发项目在科学上可行，哪些不可行。
药物研发则不是这样。候选药物是否安全有效只能通过漫长的反复试验过程来确定，不到最后一刻，都无法下定论。尽管过去几十年，遗传学和分子生物学取得了非凡的进展，但是科学家仍然发现预测一个特定的新分子将如何在人类身上起作用极其困难。即使在今天，经过多年的努力，一个项目最有可能的结果仍是失败。
“全世界都知道，开发新药是科学上冒险的赌注。我们现在正在开发一些东西，这些东西可能会起作用，也可能不会起作用，”Matt Gline说，失败是建立生物技术的一部分，如果你学到的教训是不要冒险，那么生物技术是一个很难成功的行业。因此，他认为，要学会构建分布式投资组合。
换言之，尽管不太成功，但他仍认为，这种模式已经是最优解。
/ 04 / 总结
追根溯源，Hub-and-Spoke这种模式为什么会出现？
原因可以大致归结为两点。首先，这是创新药行业发展日渐成熟的一种产物。
随着技术日新月异的发展，技术这一因素在创新药领域的发挥的作用在逐渐下降，而研发管理、合作与商业化等外部因素愈发重要。某种程度上，技术之外的能力、资源都是可复用的。
最重要的是，投资机构的推动。实际上，如果从已上市的biotech来看，采用Hub-and-Spoke这类模式的公司，其创始团队中都有或知名或非知名的投资机构。
通过这种模式，投资机构在为一些初创型团队提供被收购及IPO之外的融资选择，也将资产进行了组合打包，这可以看作是机构们从风险的角度，吸取了关于如何构建分布式投资组合的经验教训。
需要注意的是，表面看，这类biotech的命运不是靠单一管线来决定的，它们大多有多元化的投资组合（子公司），用风投的思路做药。但是，对资本市场来说，传统biotech因管线较少，结构简单而容易给出相对合理的估值，Hub-and-Spoke模式下的biotech因管线众多、涉及的治疗范围和技术领域较广，且股权和药物权益比例复杂，导致其估值难度较大。
再加上，由于子公司临床进度、潜在规模的不同，母公司也极易受到单一管线的影响。风险依旧如影随形。
无论何种模式创新，本质还是市场在追寻一个终极答案，科学究竟能否成为一门有利润的生意。
但从目前的实践成果来看，革命尚未成功，同志仍需努力。
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