Her2靶点之争:寻找最优解,一条没有终点的路

没有最优解,只有更优解。

从PD-1到HER2再到GLP-1,内卷横行的当下,所有人都在找出路,也指向了一个标准答案:差异破万卷。

但何为差异?又或者说,怎样的差异才能破万卷?HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物图卡替尼,为我们展示了一种可行的操作。

将时间拉回到2020年,彼时全球范围内围绕着HER2乳腺癌的竞争已经相当激烈。

单抗方面,罗氏的曲妥珠单抗已经在这一领域称雄多年;ADC方面,前有第二代HER2 ADC药物T-DM1独霸一方,后有新秀第三代ADC药物DS-8201迎头赶上;小分子方面,拉帕替尼和来那替尼两款HER2 TKI早已获批上市。

很多人在这条赛道上卷生卷死,而看起来优势并不明显的图卡替尼,却通过药物联用、瞄准差异化适应症,开辟了一片独属于自己的天地,脑转移乳腺癌。

2022年,仅这一个适应症就为图卡替尼带来了3.53亿美元的销售额。在强者如云的HER2赛道,图卡替尼能够获得这样的成绩,已属难得。

对于国内创新药企来说,图卡替尼在HER2领域突围的故事绝对不失为一个成功的样本:一个普通的药物,如何洞悉真正的临床未满足需求,依靠差异化的临床开发策略,抓住内卷赛道里为数不多的机会,最终兑现为商业成功。

这场‍‍‍‍‍Her2靶点之争,没有最优解,只有更优解。

01 联合疗法的利刃

图卡替尼的成功背后,离不开联合疗法的贡献。

一直以来,联合疗法都是创新药拉开效果差距的关键,在HER2 TKI领域亦是如此。临床前研究显示,使用小分子TKI可以使肿瘤细胞表面的HER2表达增加,有可能加强抗HER2单抗介导的ADCC效应(抗体依赖的细胞毒作用),发挥联合抗肿瘤作用。

所谓ADCC效应,是指抗原在和抗体结合后,由于带有了表面标记,而引发具有细胞毒性作用的细胞的攻击,进而清除抗原。ADCC效应更强,理论上杀伤力也会更大。因此,在临床试验中图卡替尼选择和HER2 ADC药物T-DM1联用,以对抗肿瘤。

后来的事实也证明了,图卡替尼联用策略的正确性。名为HER2CLIMB的临床试验结果显示,图卡替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗组患者有更长的无进展生存期,并且可以使脑转移患者的颅内进展或死亡风险降低三分之二,死亡风险降低约52%。

凭借这一结果,2020年4月,图卡替尼获得FDA的加速批准在美国获批上市,联合曲妥珠单抗、卡培他滨用于经过一线及以上HER2治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

凭借这一适应症,2021年、2022年图卡替尼的全球销售额分别为3.34亿美元和3.53亿美元,已经远超过了另外两款早早上市的HER2 TKI药物。

事实上,不仅对于HER2小分子药物,对于HER2 ADC药物来说,也能通过联用带来更大的想象空间。

在另外一项名为HER2CLIMB-02的三期临床试验中,图卡替尼联合了ADC药物T-DM1,评估二者在HER2+晚期乳腺癌中效果,近日这一临床试验成功达到临床终点。

目前,图卡替尼仍在不断拓展联合疗法的合作对象。Seagen开展了一项名为HER2 CLIMB-04的II期试验,将图卡替尼与DS-8201组合,以探索二者治疗二线HER2+乳腺癌的效果。

02 差异化的适应症选择

当然,图卡替尼能够成功开疆扩土的另一关键,还在于差异化的适应症选择。

与大部分HER2药物不同,图卡替尼将适应症的选择侧重于脑转移乳腺癌上。这一决策不难理解,虽然T-DM1、DS-8201在内的HER2 ADC药物将乳腺癌患者的生存期显著延长,但随之而来的是乳腺癌患者的脑转移发生率也呈现上升趋势。

据《Cancers》上的一篇研究显示,高达30-50%的乳腺癌患者可能会发生脑转移。

对于这部分脑转移乳腺癌患者来说,由于血脑屏障的存在,HER2单抗对于脑转移患者几乎很难发挥作用,大部分脑转移患者疾病控制的时间通常只有几个月,生存预后依旧很差,亟待探索新的治疗突破。

而小分子药物由于分子较小,可以通过血脑屏障更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点,因此也有望对抗乳腺癌的脑转移。

在上文所说的HER2CLIMB试验中也能发现这一点。在这项实验针对脑转移患者的亚组分析中,图卡替尼联合治疗组与对照组的1年无进展生存率分别为24.9%与0%;中位PFS(无进展生存期)分别为7.6个月和5.4个月。

值得一提的是,DS-8201也布局了针对脑转移乳腺癌患者的临床试验。在名DESTINY-Breast03的临床试验中,脑转移患者的中位PFS为15个月,颅内病灶ORR为63.9%。

虽然从数字上看,DS-8201似乎更强,但二者入组患者情况并不相同。在HER2CLIMB临床试验中,高达47.5%的患者有脑转移,其中既有稳定性脑转移患者又有活动性脑转移患者。但在DESTINY-Breast03临床试验,仅入组了23.8%的稳定性脑转移患者。

未来,二者在乳腺癌脑转移领域的较量,谁胜谁负还是个未知数。

除了脑转移乳腺癌这一适应症,图卡替尼也是首个在非乳腺癌适应症上获得成功的HER2小分子药物。2023年1月,图卡替尼获得FDA加速批准,与曲妥珠单抗联合用于既往治疗过的RAS野生型HER2阳性转移性结直肠癌,成为FDA批准的首款HER2阳性转移性结直肠癌的靶向疗法。

目前,图卡替尼针对乳腺癌之外适应症的探索还在继续。

03 没有最优解,只有更优解

图卡替尼成功从HER2包围圈突围的故事,也向我们展示了什么是真正的差异化药物研发。某种程度上,这也是一种更高段位的卷。走别人没走过的路,不被别人卷,而是卷向别人。卷到极致就是破局。

而这,恰恰是不少国内药企需要补齐的一种能力。

过去几年时间里,“内卷”是国内创新药研发领域避不开一个关键词。

不论是从当初的PD-1,还是如今的HER2靶点,都上演着几近相同的内卷故事:当一个靶点成功性被验证后,无数后来者蜂拥而至,所做的靶点、适应症无限趋同,最终出现同质化产品过剩的情况。

好在,随着中国创新药发展不断成熟、回归冷静,越来越多的国内药企也开始意识到这一问题,反内卷、差异化的药物研发,逐渐成为当下创新药从业者追求的新方向。

而这也带了一个新的问题,什么是真正的差异化?又该如何做出差异化产品?这一问题,或许没有所谓的标准答案。

在创新药的研发过程中,差异化是方方面面的,从适应症的差异化、不同疾病评估标准的差异、不同临床阶段用药的差异等,都存在着差异化的空间。

事实上,我们也能看到,国内一些玩家在HER2领域的差异化布局,也取得了一定的成绩。

比如,今年5月,罗氏以7000万美元首付款+ 6.1亿美元潜在里程碑款,获得赞荣医药的口服小分子HER2抑制剂ZN-A-1041的全球权益。

ZN-A-1041被罗氏看重的原因,或许就在于其针对晚期脑转移乳腺癌的差异化布局,能与罗氏现有产品管线形成互补趋势,减弱DS-8201带来的压力。

再比如,5月8日,百力司康与卫材就HER2 ADC药物BB-1701达成BD交易,交易总额高达20亿美元。

在HER2 ADC赛道已经相当内卷的情况下,卫材仍然选择引进BB-1701的原因就在于,这款ADC选择了艾日布林作为毒素,独特的毒素选择决定了这款ADC有克服DS-8201耐药的潜力。

总而言之,不管是图卡替尼,还是国内差异化HER2药物们取得的阶段成绩,都说明了一件相同的事情,不论是在何种内卷的赛道中,通过差异化的药物研发,后来者仍有机会杀出一条血路。

所有的创新药研发,都是寻找最优解的摸索过程,这条路没有终点。这场HER2靶点之争,也不例外。‍‍

文 |  氨基观察(https://www.tmtpost.com/6678716.html)

内容链接:https://www.hpaper.cn/11596.html

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